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【近日，卡度尼利单抗注射液联合奥沙利铂和卡培他滨用于一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的Ⅲ期临床研究（COMPASSION-15/AK104-302）结果，荣登国际顶级医学期刊《自然医学》（Nature Medicine）。由此，卡度尼利单抗不仅成为首个登顶Nature Medicine的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，而且一年内两次登顶该杂志。更值得注意的是，在O药、K药等受限于PD-1的表达，胃癌/食管癌使用受限之际，卡度尼利单抗胃癌一线全人群获益优势明显。与此同时，2025 ASCO GI大会上，恒瑞的PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白SHR-1701一线治疗HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）Ⅲ期临床研究的最新进展发布，2款双抗，在胃癌一线全人群中，疗效如何？】

阅读指南

1、卡度尼利单抗胃癌1L疗效

展开剩余91%

2、FDA ODAC会议

3、2025 ASCO GI丨恒瑞

4、总结

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看点

【卡度尼利单抗胃癌1L疗效】

2024年9月30日，NMPA官网系统显示，康方生物自主研发的卡度尼利单抗注射液（卡开坦尼®，PD-1/CTLA-4双特异性抗体）胃癌新适应症上市申请的技术审评建议结论为:批准生产，状态更新为：“制证完毕-待发批件”，该新适应症为：卡度尼利联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的一线治疗。

该适应症的批准源自于AK104-302/COMPASSION-15研究结果，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，符合入组标准的局部晚期或转移性胃/胃食管交界腺癌成人患者（不论 PD-L1 表达情况如何）按照 1:1 随机分配至卡度尼利单抗（10 mg/kg，Q3W）+化疗（XELOX ，Q3W）或安慰剂+化疗。

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具体研究结果已在2024年AACR上以Oral报告形式重磅发表：

在ITT人群中，卡度尼利方案的mOS高达15.0个月，相比对照组的10.8个月，可延长患者总生存期达4.2个月，与对照组相比，死亡风险降低38%（HR=0.62）。

在PD-L1 CPS ＜5 人群中，卡度尼利方案的mOS为14.8个月，与对照组相比，死亡风险降低30%（对照组为11.1个月，HR=0.70）；PD-L1 CPS≥5人群的mOS还未达到，与对照组相比，死亡风险降低44%（对照组为10.6个月，HR＝0.56）。

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而这已经不是康方生物旗下自研双抗首次引起行业高度热议的事件，2024年9月8日，康方生物在2024世界肺癌大会（WCLC）上发布了依沃西单抗单药的最新数据，即一项对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究(HARMONi-2/AK112-303）的研究数据，并获得阳性结果。首次单药对单药，获得NSCLC一线战胜全球药王的结果。此次，卡度尼利单抗胃癌III期适应症的获批，同样卡在节点上。

FDA ODAC会议

美东时间2024年9月28日，FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）最近对PD-1抑制剂在胃癌和食管癌治疗中的使用进行了投票，结果表明，对于HER2阴性、PD-L1表达低于1%的胃癌患者，以及PD-L1表达低于1%的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，使用PD-1抑制剂的疗效并不明显。这一决定可能会限制包括百时美施贵宝的Opdivo、默沙东的Keytruda和百济神州的Tevimbra在内的PD-1抑制剂的使用。

在ODAC会议上，专家们以10-2的投票结果认为，对于PD-L1阴性（CPS或TAP评分低于1）的HER2阴性胃癌患者，PD-1抑制剂作为一线治疗并不适宜。在ESCC的情况中，投票结果为11-1，同样建议不应在PD-L1阴性肿瘤中使用PD-1抑制剂。

FDA的分析发现，在PD-L1阴性的胃癌患者中，使用PD-1抑制剂的死亡风险降低并不显著。具体数值降低分别为Opdivo的8%，Keytruda的8%，以及Tevimbra的2%。而在食管癌中，Keytruda的死亡风险降低为0%，Opdivo为7%，Tevimbra则增加了34%的风险。

药企方面，他们认为在整体试验人群中，他们的3期试验达到了统计学上的显著性，而PD-L1阴性亚组分析的统计能力不足，无法充分评估药物效果。他们还指出，药物在PD-L1阴性患者中并没有显示出对生存的不利影响。

尽管如此，ODAC的多数成员并未被说服，他们指出，总体生存风险比接近1，意味着PD-L1阴性组的风险降低很小。此外，一些患者分享了他们从PD-1药物中获益的感人故事，强调了个体差异对治疗反应的影响。

此次投票结果并不是对药物开发商的灾难性打击，因为临床指南已经没有对Keytruda或Opdivo在PD-L1表达非常低的胃癌患者中给出强烈推荐。最终，FDA将基于会议讨论结果及委员会提供的非约束性建议，决定是否对现有已批准的适应症进行修改。值得指出的是，这并不是FDA首次召集ODAC来集中讨论检查点抑制剂。

K药丨Her2阳性胃癌丨适应症修订

默沙东去年自愿请求FDA将Keytruda在一线HER2阳性胃癌和胃食管结合部癌的加速批准适应症范围缩小到仅限于PD-L1阳性肿瘤。FDA随后采纳了这一要求，并在11月修订了该药物的适应症。

该考虑源自于在3期KEYNOTE-811试验的中期分析中，帕博利珠单抗（Keytruda）与曲妥珠单抗和化疗联合使用，在HER2阳性、PD-L1阳性病例中（定义为联合阳性评分[CPS]至少为1），与仅使用曲妥珠单抗化疗方案相比，将疾病进展或死亡的风险降低了约30%，在PD-L1阴性疾病患者的一个小亚组中，Keytruda联合方案未显示出肿瘤进展优势，甚至可能对患者生命有潜在的不利影响。在该组中，研究者注意到后期数据分析时死亡风险增加了41%。

尽管试验最终在整个试验人群中——无论PD-L1表达如何——达到了总生存期的统计学显著性，但PD-L1阴性疾病中的表现较差却不容忽视。

由此可以看出FDA严格按照临床试验结果对相应适应症进行及时调整，以期对患者的获益做到最大化。即使是已经上市药物，如果存在宣传误导，也会被FDA给校正。参照：

FDA严厉批评施贵宝，因其对KRAS抑制剂疗效存在误导性声明

K药丨Her2阴性胃癌丨KEYNOTE-859研究

早在去年，FDA基于KEYNOTE-859试验的结果，批准Keytruda联合化疗用于HER2阴性疾病，且未对PD-L1表达设定限制。在该研究中，Keytruda联合化疗将死亡风险降低了22%，并将HER2阴性疾病患者的中位总生存期延长了仅1.4个月，较单纯化疗相比。亚组分析显示，在PD-L1阴性肿瘤患者中，死亡风险降低仅为8%。由于总体试验结果达到了统计学显著性标准，且PD-L1阴性组的表现趋势向好，FDA最终给予Keytruda广泛的适应症。然而，该机构似乎现在对此决定产生了再考虑的想法。

类似的，在研究BMS的Opdivo和百济神州的替雷利珠单抗的研究中，PD-L1阴性患者的获益也较小。

百济神州丨替雷利珠单抗丨RATIONALE-305

在RATIONALE-305的3期试验中，替雷利珠单抗联合化疗在一线胃癌和胃食管结合部癌患者中，最终分析显示在PD-L1阳性患者中死亡风险降低了29%（定义为肿瘤面积阳性评分[TAP] 5%）。在PD-L1阴性患者中，较单纯化疗相比，改善幅度仅为8%。总人群中的死亡风险降低20%，达到了统计学显著性。

施贵宝丨纳武利尤单抗丨CheckMate-649

至于Opdivo在未曾治疗的胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌的CheckMate-649试验，三年分析发现，该药物在PD-L1阴性患者中仅将死亡风险降低了5%（定义为CPS评分低于1）。在PD-L1阳性患者中，生存改善为25%。同样，所有随机患者的总生存数据具有统计学显著性。

2025 ASCO GI丨恒瑞

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2025年ASCO胃肠道肿瘤专题研讨会（ASCO GI，Gastrointestinal Cancers Symposium）是全球胃肠道肿瘤领域的顶级学术盛会之一，已于2025年1月23日至25日在美国加利福尼亚州旧金山举办完毕。此次会议汇集了全球胃肠道肿瘤领域的临床和基础研究最新进展，重点讨论包括肝癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等多种消化道恶性肿瘤的诊治策略和创新疗法。

在2024ESMO大会上，恒瑞的PD-L1/TGF-β双抗药物Retlirafusp alfa（SHR-1701）用于HER2阴性胃/胃食管交界处腺癌（G/GEJA）一线治疗的Ⅲ期临床研究入选最具影响力的LBA环节。也取得了非常不错的数据，本次ASCO GI ，研究者报道了SHR-1701对化疗导致骨髓抑制的一定改善作用。中位随访13.6个月显示，SHR-1701+CAPOX方案较CAPOX方案降低了降低了血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少等所有骨髓抑制不良反应的发生率。

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2024年9月19日，恒瑞医药的Retlirafusp alfa（SHR-1701，PD-L1/TGF-β双抗）上市许可申请获国家药监局受理，拟上市适应症为：与氟尿嘧啶类和铂类药物联合用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。作为全球首款提交上市申请的PD-(L)1/TGF-β双抗,恒瑞在既往不被看好的PD-(L)1/TGF-β双抗药物研发中走出了自己的步伐。

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发布于：山东省

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